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艾伯維/強生撤回，百濟神州上位！澤布替尼能否加速晉升？|今亮點

2023-04-12 20:20:26來源：醫(yī)藥經(jīng)濟報

連續(xù)多個交易日，總市值超過2000億元的百濟神州連續(xù)上漲，引發(fā)資本市場持續(xù)關注。

行業(yè)普遍認為，本次百濟神州股價掀起巨大漲幅，緣于公司核心產(chǎn)品澤布替尼所面臨的的BTK市場格局發(fā)生了重大變化。

(資料圖片)

日前，強生與合作伙伴艾伯維共同宣布，有意自愿撤回加速伊布替尼的兩項適應癥批準：用于治療既往接受過至少一種治療方案的套細胞淋巴瘤（MCL）患者，以及既往接受過一種抗CD20治療的邊緣區(qū)淋巴瘤（MZL）患者。

相關信息披露顯示，根據(jù)加速批準途徑，基于伊布替尼在MCL與MZL兩項適應癥在II期研究的總體緩解率表現(xiàn)，美國FDA批準了伊布替尼在上述兩項適應癥的應用。然而，在隨后的III期臨床試驗中，由于沒有顯示出總生存期（OS）的優(yōu)勢，而且不良反應問題一直是懸在伊布替尼頭上的陰霾，面對全新的市場競爭形勢做出了新的選擇。

數(shù)年前，艾伯維入局BTK，以210億美元的價格收購了伊布替尼的研發(fā)公司Pharmacyclics，獲得了伊布替尼的所有權；強生則繼續(xù)履行此前與Pharmacyclics達成的協(xié)議，與艾伯維一道繼續(xù)伊布替尼的開發(fā)以及商業(yè)化工作。如今，面對阿斯利康、禮來、百濟神州等企業(yè)全面“圍剿”，伊布替尼的市場優(yōu)勢正在逐漸被削弱。

欲打造新“藥王”

卻引發(fā)多方“圍剿”

作為BTK的首款上市產(chǎn)品，伊布替尼于2013年底在美國FDA獲批上市，雖然獲批適應癥為治療套細胞淋巴瘤，在非霍奇金淋巴瘤中的發(fā)病率占比不高。但優(yōu)勢在于成為了First-in-Class的產(chǎn)品，并在隨后幾年內(nèi)相繼獲批了慢性淋巴細胞性白血病、華氏巨球蛋白白血病兩個新增適應癥，進一步擴大了產(chǎn)品的應用面。

根據(jù)強生2016年的財報披露，伊布替尼上市僅3年，產(chǎn)品年銷量就從首年（2014年）的2億美元增長至12.51美元，銷售數(shù)據(jù)翻了幾番，成為了當時強生的新業(yè)績增長點。

業(yè)內(nèi)觀點分析表示，隨著艾伯維旗下“藥王”修美樂的專利即將到期，他們也急需一款重磅產(chǎn)品作為繼任者，以填補每年上百億美元的業(yè)績空缺，其中伊布替尼被寄予了厚望。

但伊布替尼存在一個核心缺陷：伊布替尼的毒性機制將導致心血管不良事件的發(fā)生。在2019年國際醫(yī)學期刊《Blood》雜志上發(fā)表的一篇名為“Cardiovascular Adverse events of ibrutinib”的論文指出，患者在使用伊布替尼期間，出現(xiàn)新的或惡化的高血壓相當常見，累積發(fā)生率高達78%。

有專家指出，伊布替尼在抑制BTK靶點的同時，還能抑制同是TEC家族的EGFR、JAK3、HER2等信號通路蛋白。一旦共價化合物脫靶結合到其他正常的蛋白之上，就有可能引起嚴重的副作用。這便是造成其不良反應的主要原因之一。

這一缺陷讓很多競爭對手發(fā)現(xiàn)了機會，引發(fā)了眾多市場參與者“圍攻”：

2015年阿斯利康宣布，以40億美元收購Acerta Pharma公司55%股權，看中的正式Acerta旗下的BTK抑制劑阿卡替尼。隨后，阿卡替尼成功在FDA上市，成為全球第二款BTK抑制劑。值得關注的是，阿卡替尼在一定層度上克服了伊布替尼的脫靶副作用和耐藥性問題。

2019年，禮來以80億美元收購了Loxo Oncology公司，在獲得大批新藥的同時，就有關鍵的一款新一代BTK產(chǎn)品“LOXO-305”,并在此后獲得了FDA的孤兒藥資格。

百濟神州的澤布替尼于2019年11月在美國率先上市，2020年6月再在中國上市……

競品加速上市和市場放量，促使伊布替尼必須更快拓展適應癥，正如本文開頭提到，在MCL與MZL兩項適應癥獲得了美國FDA加速批準之后，為了確認加速批準后伊布替尼的臨床療效，F(xiàn)DA要求進行更多的研究。

隨后，艾伯維/強生共開展了相應的兩項驗證性研究，分別是針對既往未經(jīng)治療的MCL患者進行的III期SHINE（NCT01776840）研究和對復發(fā)或難治的MZL進行的III期SELENE研究（NCT01974440）。

SHINE（MCL）的研究達到了無進展生存期（PFS）的主要終點，但并無顯示出總生存期（OS）的優(yōu)勢，而且與安慰劑組相比，伊布替尼也會增加不良反應；另一項SELENE（MZL）的研究則沒有達到PFS的主要終點。因此，艾伯維/強生表示，完全支持FDA的加速審批程序，正在與FDA合作完成這些適應癥撤回。

自身的臨床試驗遭遇重大挫折，競爭對手卻在步步緊逼，此消彼長之間，雖然憑借先發(fā)優(yōu)勢，伊布替尼在2020年的銷售額達到了94.42億美元，成為當年全球第四大暢銷藥，緊隨修美樂、默沙東K藥，以及百時美施貴寶的免疫調(diào)節(jié)藥來那度胺。但好景不長，隨著產(chǎn)品問題的暴露以及新產(chǎn)品的圍剿，伊布替尼在美國市場的銷售額已經(jīng)下滑到34億美元，對比2021年同比下滑21%。

伴隨澤布替尼在CLL領域?qū)σ敛继婺岬恼娼讳h，帶來FDA近期的一系列批準。FDA的申請撤回，以及2022年12月，強生撤回了伊布替尼聯(lián)合苯達莫司汀與利妥昔單抗一線治療套細胞淋巴瘤（MCL）在歐洲的新適應癥上市申請，主要原因也是臨床收益不明顯。伊布替尼這款被艾伯維/強生寄予厚望的“藥王”繼任者，似乎開始顯示出頹勢。

澤布替尼迅速上位

銷量或沖擊10億美元

創(chuàng)新藥的成功最終是屬于“少數(shù)人的游戲”，Best in class是一家醫(yī)藥企業(yè)追求的目標，也是產(chǎn)品市場競爭力和產(chǎn)品創(chuàng)新力的集中體現(xiàn)。

對于已經(jīng)上市的BTK產(chǎn)品，追求Best in class的“跳板”都默契地選擇了伊布替尼，先后發(fā)起了針對伊布替尼的頭對頭試驗：

2020年，禮來公布了禮來公布了一項“以一敵三”的頭對頭比較研究計劃。針對復發(fā)性難治性套細胞淋巴瘤（MCL）二線治療的有效性及耐受性，禮來將LOXO-305與已經(jīng)上市的伊布替尼、阿卡替尼、澤布替尼三款BTK抑制劑進行比較；

2021年1月，阿斯利康發(fā)布一項試驗結果，在針對“既往接受過治療的慢性淋巴細胞白血病(CLL)成年患者”的頭對頭III期臨床試驗中，阿卡替尼達到了臨床主要終點，安全性達到了次要終點，并且房顫發(fā)生在統(tǒng)計學上比伊布替尼顯著降低；

2022年12月，百濟神州公布了澤布替尼在全球3期頭對頭研究ALPINE試驗中無進展生存期（PFS）的終期分析結果。這一重磅研究結果還在2022年美國血液學會（ASH）年會上的最新突破摘要環(huán)節(jié)中，進行了口頭報告，并被刊載于國際頂級期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》。研究結果顯示，澤布替尼對比伊布替尼，取得PFS與總緩解率（ORR）“雙重優(yōu)效”。

澤布替尼作為伊布替尼的一大強勁對手之一，自上市以來就在一系列的臨床數(shù)據(jù)上持續(xù)發(fā)力。

2023年1月20日，基于有力的臨床試驗結果，F(xiàn)DA批準澤布替尼用于治療復發(fā)或難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）成人患者，并在歐美獲批用于治療CLL，這也意味著澤布替尼成功在歐美進入CLL/SLL這個BTK抑制劑最大的細分市場。

此外，澤布替尼早在2019年與2021年就在FDA分別獲得了復發(fā)或難治性MCL適應癥和復發(fā)或難治性MZL適應癥的上市許可，這兩項適應癥，正是伊布替尼有意退出的領域，這意味著，在復發(fā)性或難治性MZL適應癥領域，澤布替尼將是美國市場唯一獲批的BTK產(chǎn)品。

由于產(chǎn)品優(yōu)異的臨床表現(xiàn)數(shù)據(jù)，澤布替尼在2022年美國CLL/SLL的NCCN更新版指南中，作為無del(17p)/TP53突變CLL/SLL初治患者的首選治療方案之一，獲得NCCN指南最高級別推薦，其類別由“category 2A”升級為“category 1”，臨床地位顯著上升；伊布替尼則由于安全性問題，由首選治療方案降級為其他推薦方案……

多項利好消息“劍指”伊布替尼，加之競爭對手伊布替尼有意退出MCL/MZL賽道，百濟神州股價自4月6日以來接連上漲，港股股價從4月6日開盤的127港元每股，最高點漲到152.5港元每股，5日內(nèi)最大漲幅超過20%。

目前，澤布替尼作為百濟神州已獲批上市藥物的三駕馬車之一，已在美國、中國、歐盟、英國、加拿大、澳大利亞等多地獲批上市。2022年全球銷量達到了近5.65億美元，與2021年同期2.18億美元的銷售表現(xiàn)相比，同比增長接近160%，成為了百濟神州旗下增長最快的業(yè)績貢獻產(chǎn)品。而這一成績還是未算上CLL和SLL這兩項大適應癥獲批取得的。

市場觀點指出，在今年美國市場CLL/SLL這個最大的適應癥獲批，且最大競品伊布替尼退出部分適應癥之后，澤布替尼的商業(yè)化進展將進一步加速，在此增長勢頭之下，短期內(nèi)澤布替尼的全球年銷量有望突破10億美元大關。

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